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无论如何，在嘉靖四十五年（1566），朱厚■死了。留在他身后的，是一个不安的边疆和海域。
明代历史中以万历纪元的时间，持续将近48年之久。实际上，如果不是因为神宗的儿子朱常洛在即位一月之后即去世，万历一朝应当足足是48年，即从公元 1573年至1620年。朱常神宗像洛在万历四十八年（1620）八月即位，九月去世。大臣们当时建议以万历四十八年八月以后为泰昌元年，以纪念这位短命的皇帝。因此，神宗朱翊（yi）钧是明代历史中统治最久的皇帝。从他10岁开始，到58岁生命结束，他的一生可以分成三个阶段：10岁到20岁，他只是一个象征性的权威，凡事依大学士张居正而行；20岁以后，他开始亲政，有一段时间勤于政务；后期怠于政事，酒色财气，醉生梦死。
隆庆六年五月二十二日，宫中传出穆宗病危的消息。三天之后，即二十五日，内阁大学士高拱、张居正、高仪被召入宫中。高拱等人进入寝宫东偏室，见穆宗坐在御榻上，榻边帘后坐皇后、皇贵妃，10岁的太子朱翊钧就立在御榻的右边。穆宗抓住高拱的手，临危托孤：”以天下累先生”，”事与冯保商榷而行。”接着，司礼监太监冯保宣读给太子朱翊钧的遗诏：”遗诏与皇太子。朕不豫，皇帝你做。一应礼仪自有该部题请而行。你要依三辅臣并司礼监辅导，进学修德，用贤使能，无事荒怠，保守帝业。”三辅臣即高拱、张居正、高仪三人。司礼监的地位也很重要，司礼监秉笔太监兼提督东厂冯保其实也在顾命之列。三位大学士受托之后，长号而出。第二天，隆庆皇帝即死于乾清宫。六月初十，皇太子朱翊钧正式即位，改元万历。
按照穆宗的布置，高拱是外廷的顾命大臣中排名最前的；在宫中，小皇帝自然还得依靠冯保。但是，冯保与高拱的关系非常恶劣。此前，司礼监几次掌印太监职位空缺，高拱先后推荐了陈洪、孟冲，就是不愿让冯保做掌印太监。冯保此人知书达礼，又喜爱琴棋书画，很有涵养，所以很受穆宗的喜爱。冯保利用皇权更迭之间的权力真空，轻松地通过一道遗诏，就驱走了孟冲，自己做了掌印太监。但是，就高拱来说，对冯保自然是必欲除之而后快。在高拱的授意下，工科都给事中程文、吏科都给事中雒遵、礼科都给事中陆树德都开始弹劾冯保。由此，一场政治斗争势必不免。斗争中，冲突双方是冯保和高拱，而张居正表面上是帮助高拱的。但是，实际上，张居正与冯保关系非常密切，早就预谋赶走高拱了。
据高拱后来回忆说，张居正每次看护小皇帝读书，总是和冯保到文华殿东小房里密谈，直到小皇帝讲学完毕才结束。高拱与张居正本同属穆宗裕邸旧臣，关系甚睦，”两人欢相得，不啻（chi）兄弟”。但是，张居正显然是一个典型的两面派，一方面赞同高拱驱逐冯保的建议，一方面与冯保密谋如何驱逐高拱。高拱则自视甚高，把事情的复杂性估计过低，加上性格粗直，容易被人揪住辫子。冯保想起穆宗刚死的时候，高拱在内阁对同僚们说的一句话--”十岁太子如何治天下？”冯保深知，这句话足以扳倒高拱。于是，冯保到皇太后和皇太贵妃那边说：”高拱斥太子十岁孩子如何作人主。”皇太后和皇太贵妃听后都大惊，万历小皇帝听了面色立即大变。
六月十六日早朝，宫中传出话来：”有旨，召内阁、五府、六部众至。”高拱兴高采烈，以为将颁布驱逐冯保的诏旨。张居正则面色如水，心中有数。到会极门时，太监王榛（zhen）已捧圣旨出，说：”张老先生接旨！”接下来宣读：”今有大学士高拱专权擅政，把朝廷威福都强夺自专，通不许皇帝主专。不知他要何为？我母子三人惊惧不宁。高拱著回籍闲住，不许停留。”这一段话，可惊得高拱面如死灰，汗下如雨，浑身瘫软，伏地不能起。第二天，高拱坐着一辆骡车离开京城，由于仆婢都逃逸了，身上没多少钱，只能到一些小店里吃饭。一直到了良乡，才得到张居正为他请来的驿传勘合，可以坐着政府的驿传还乡。高拱一走，高仪也坐不住了，惊得呕血三日而亡。至此，三位内阁顾命大臣中只剩下张居正一人，担当辅弼小皇帝的重任。从此以后，万历朝的前10年，小皇帝的生活基本上是受三个人的规范：一个是自己的母亲慈圣李太后，一个是司礼监掌印太李太后像监冯保，一个是内阁大学士张居正。
神宗需要侍奉两位母亲。一位是嫡母仁圣皇太后，即原来穆宗的皇后陈氏；一位是生母慈圣皇太后李氏。仁圣皇太后体弱多病，不能生育，却很疼爱小皇帝。据说，小皇帝还是太子的时候，经常去皇后那里玩。陈氏每次听见太子跑的鞋声，就非常高兴。所以，神宗虽然尊崇自己的生母李氏，即改变过去皇帝生母只称”徽号加太后”的惯例，为李氏加”皇”字，称”慈圣皇太后”，但是，对于嫡母仁圣皇太后始终非常尊敬，一视同仁，备极孝心。当时人称神宗之孝顺，乃”古今帝王之孝所稀有也”。比起他的祖父世宗以宫廷逼仄的理由勒令孝宗张皇后迁居于宫城幽僻之地来，神宗显然是有情有义得多。不过，小皇帝的监护人主要还是生母慈圣皇太后。慈圣皇太后生性淳朴善良。
例如，她虽然母以子贵，但是对于仁圣皇太后却非常恭敬。万历九年（1581）她为女儿寿阳公主选驸马的时候，面对侯拱宸等三位候选人，唯独选择了衣冠朴素、战战兢兢的侯拱宸，还说：”此子浑朴不雕，真我家儿也。”对于儿子，慈圣太后也一心想让他成为一个有为之君。据说，太后” 教帝颇严”。每次万历小皇帝不读书，李太后就命令皇帝跪在地上。要上朝的一天，五更时分太后就到皇帝睡觉的地方，叫他起来，命太监们把小皇帝扶起来，为他洗脸，催他上驾。有一次，小皇帝在宫中喝多了一点酒，命内侍唱歌。内侍回答说不会唱。小皇帝大怒，说内侍竟敢抗旨，拿起剑就刺，在左右的劝解下，小皇帝玩耍般地割了两个内侍的头发，算是将他们”斩首”了。
这件事传到了慈圣皇太后的耳朵里。太后非常生气，命小皇帝在地上跪了很久，历数他的过错。小皇帝吓得涕泗横流，请求让他改正错误。这事才算了结。还有一次，皇帝在太监孙潞王”中和琴”、客用的引导下喝了酒，受二人的引诱将冯保的两名养子打伤，又骑马直奔冯保的住所。冯保被吓得只能抱起巨石撑住大门。第二天，冯保将此事禀告太后。慈圣皇太后立即换上青布衣服，不带首饰，命召阁、部大臣，要谒告太庙，将万历小皇帝废了。小皇帝吓坏了，赶紧前去请罪。太后说：”天下大器难道就是您可以继承的么？”意思是要改立神宗的弟弟潞王。神宗跪在地上哭了多时，皇太后才肯宽恕。
慈圣皇太后与太监冯保都喜欢书法。所以，神宗很小的时候书法就极为工整。冯保在宫中，被皇帝称作”伴伴”、”大伴”。万历小皇帝对于冯保非常畏惧。每次万历小皇帝与小太监玩的时候，看到冯保来了，就正襟危坐，说：”大伴来了。”冯保的职责不但是对皇帝实行一般的教育，有时还要代皇帝朱批。因此，他与张居正之间的联系要紧密一些。实际上，正因为内有冯保，外有张居正，万历初年的新政才能顺利地推行。大臣与宦官勾结，本来是一件极让人痛心的事情，但是，对于一心为国的张居正来说，对于整个国家来说，未尝不是一件好事。
张居正（1525～1582），字叔大，号太岳，湖广荆州府江陵人。他比较喜欢禅学，又曾自号张居正像太和居士。他对于佛教华严宗的《华严经》很感兴趣。万历元年（1573），他在写给一位朋友李中溪的书信中说道：”前年冬，偶阅《华严》悲智偈，忽觉有省。即时发一弘愿：'愿以深心奉尘刹，不于自身求利益。'”其实，万历元年（1573）至万历十年（1582）的10年中，辅弼小皇帝的张居正倒确实是全心地为朝廷办事。应当来说，佛教华严宗的献身精神，造就了后来”工于谋国，拙于谋身”的张居正。